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导致患者死亡被FDA紧急叫停:这就是令人又爱又恨的CAR-T!

汤晨 李伟    2017年09月07日 15:29     |  16926
摘要:

从一周前的各种头版头条,到如今让一家公司市值一天跌去三分之一,CAR-T疗法真是让人又爱又恨,这也预示着,人类在抗击癌症的过程中从来不是一马平川。实现突破承担失败,依然无畏向前的螺旋上升才是我们对抗这一疾病的主旋律。

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【健康点】离美国食品药品管理局(FDA)批准制药公司诺华革命性的CAR-T疗法Kymriah上市不过一周时间,CAR-T治疗就迎来了一个坏消息。

Cellectis通用型CAR-T疗法导致患者死亡

由于一名受试患者突然死亡,美国食品药品监督管理局(FDA)于9月4日紧急叫停了法国生物医药公司Cellectis正在进行的通用型CAR-T细胞疗法临床I期研究。

这名78岁的母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤(Blastic Plasmacytoid Dendritic Cell Neoplasm,BPDCN,属于急性白血病的一种)的患者在接受治疗仅仅8天后,就因为这一疗法的副作用——细胞因子释放综合征而死亡。据悉,这名患者由于发生了毛细血管渗漏综合征(capillary leak syndrome,CLS),出现了全身性水肿和多器官功能衰竭。

受这一消息的影响,Cellectis公司的股票在9月5日一天暴跌了32%,市值一天蒸发超过4亿美元。

▵Cellectis的股价“一天跌回解放前”

今年2月,Cellectis公司曾宣布其通用型CAR-T疗法UCART123获得了美国FDA的批准,进入临床试验。这也是第一款获美国FDA批准进入临床试验的此类产品。今年8月,Cellectis刚刚宣布UCART123已经对首名BPDCN患者进行了治疗。没想到几天之后,就传出受治疗患者死亡的不幸消息。

相比传统的从患者体内提取免疫细胞T细胞进行处理再回输的CAR-T疗法,通用型CAR-T疗法可以以工业级的标准提前制备,并且不受患者自身T细胞质量的影响,因此被寄予厚望。

Cellectis在CAR-T疗法研发过程中还有两个重量级的战略合作伙伴——施维雅和辉瑞。就在几天前,Cellectis公司的创始人兼CEO André Choulika曾对媒体表示,“辉瑞和施维雅正在开发的CAR-T产品组合非常有价值,也是我们产品线的重要组成部分。我们正在合作开发这些产品,并密切关注试验的进展。”

不过Cellectis并不是一家仅限CAR-T治疗的公司,其还在CAR-T领域之外追求新的合作机会,使用基因编辑来进行抗病毒研究或治疗代谢疾病。

CAR-T疗法最近一段时间风光无两。医药巨头诺华(Novartis)研发的革命性抗癌药物“Kymriah”上周获得美国FDA批准,无论是其47.5万美元的售价还是“治不好不要钱”的承诺,都赚足了眼球。另一家免疫疗法领军者Kite Pharma虽然刚刚传出被Gilead收购,但是其CAR-T疗法产品KTE-C19预计也将在年底获批。在CAR-T疗法市场前景利好不断的背景下,Cellectis的股价也扶摇直上,超过32美元每股,达到了一年多来的最高点。然而临床试验导致患者死亡的消息让Cellectis的股价一天大跌32%,一夜回到解放前。

Cellectis表示,它正在与调查人员和FDA密切合作,通过修订的方案恢复试验,包括减少UCART123的剂量。

Cellectis不是首家在药品试验中导致病人死亡的公司,2016年7月,由于临床试验导致多人死亡,FDA叫停Juno的CAR-T免疫疗法JCAR015在复发性或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病患者身上展开的临床II期试验。之后FDA虽然宣布允许Juno继续开展临床II期试验,但这项疗法再次导致患者脑水肿死亡,最终导致Juno被要求停止一切实验,4650万美元的研发成本也彻底打了水漂。Kite Pharma的KTE-C19在今年4月底也出现1例患者死亡。

与Juno之前的案例一样,FDA很可能会通过修改和进一步的调查来恢复临床试验,但是这并不能保证Cellectis的CAR-T治疗实验不会再出问题。

财经媒体Madison.com认为,这绝对是对Cellectis投资者的一个打击,但除了等待之外,当下也没有什么可以做的。 

外媒热议诺华Kymriah获批后临床前景

这边厢Cellectis因为临床试验患者死亡事件前途未卜,那边诺华的Kymriah作为全球首个获得批准上市的CAR-T疗法,刷屏热潮却并未停歇。国外媒体,特别是美国媒体纷纷猜测哪家医疗机构将率先尝试Kymriah、Kymriah47.5万美元的高昂的定价是否值得。

Kymriah的定价问题可以说是外媒关注的第一焦点。作为美国首款获批上市的CAR-T疗法,Kymriah定价缺乏先例遵循,而且价格高低是“公说公有理婆说婆有理”,因此美国媒体也没有直接断言诺华公司宣布的一次性治疗收费47.5万美元是高还是低。

《福布斯》杂志的报道表示,诺华即将卸任的CEO江慕忠(Joseph Jimenez)坦承,“从绝对额”来说,47.5万美元这一定价是个大数目,但是他表示若没有制药公司的投入,医学科技就无法跨越进步,而且这必须是在公司有合理财务回报的情况下才能实现。江慕忠说,在这样的定价下,诺华虽然有所受益,但是生产的消耗、重新编辑细胞的成本也是非常巨大的。

《福布斯》称:“这一定价对于华尔街投资者来说,低于预期36%,有碍整个领域发展。而对于病患来说,这一价格太过高昂。”

药品价格组织Patients For Affordable Drugs创始人David Mitchell对诺华公司的定价并不买账。他在一份事先准备好的声明中说:“或许一些人认为诺华公司将一次治疗定价为47.5万美元是有所节制,但我们认为定价过高。诺华公司将售价47.5万美元的药物推向市场的同时,还声称本应该定价更高,不会受人待见的。”

宾夕法尼亚大学医生Stephen Grupp领导开展了“Kymriah”的临床试验,表示总体上对各种癌症药物的高昂价格感到不安,但是认为“Kymriah”价有所值,因为它能使白血病儿童免于骨髓移植,而骨髓移植不仅需要同样昂贵的花费,且不能拯救生命。他说:“对于单个病人甚至医疗保险公司,同其他许多耗资不菲的治疗方法相比,将钱花在Kymriah治疗上并不差。”

Stat News的报道称,一方面这一定价数目很大,另一方面缺少语境,很难确定定价过高还是过低。报道还指出,这一定价并不包括全部的附加医疗费用,因此对其分析评估更是难上加难。该报道还表示,几十年来癌症药物价格急剧增长,使得人们从过去对癌症治疗每月花费1千美元的瞠目结舌,当如今每月花费2万美元见怪不怪,所以说常识会给人以误导。该报道表示,将静候 Institute for Clinical and Economic Review对CAR-T疗法定价的独立评估报告出炉,预计将会于2018年3月16日发表,届时“Kymriah”定价高低将会有相对客观独立的评价。

同对“Kymriah”的定价的争议相比,外媒对其疗效还是一致认可的。据了解,B细胞急性淋巴细胞白血病难以治疗且容易复发,此前治疗方案较为有限,儿童和青少年患者5年无复发存活率仅为10%至30%。一项涉及63名B细胞急性淋巴细胞白血病患者的“Kymriah”临床试验结果显示,83%的患者在接受新方法治疗3个月后,病情得到缓解。患者接受治疗1年后的复发率为64%,存活率为79%。

据《芝加哥论坛报》报道,芝加哥大学医学中心Comer儿童医院儿科系主任John Cunningham表示:“在我当肿瘤科医生30年时间里,这是我所看到的最戏剧化的区别。我从未见识过如此神奇的(癌症疗法)。”

另外根据《芝加哥论坛报》的报道,诺华公司表示,近期将有20家美国医疗机构能够提供“Kymriah”疗法,计划年内这一数字上升至32个。尽管诺华公司并未透露上述医疗机构的名单,但是芝加哥论坛报道称,芝加哥大学医疗中心和Lurie儿童医院将会成为首批提供该革命性疗法的医院。

根据美国媒体报道,提供“Kymriah”疗法的首批医院必须同时具备提供缓解其副作用的药物的能力,尽可能降低不良反应。尤其是考虑到CAR-T疗法会引起细胞因子释放综合征的副作用。Cellectis此次不幸离世的患者正是死于这一副作用。

8月30日,FDA批准了罗氏(基因泰克)首款用于治疗严重细胞因子释放综合征的药物Actemra (Tocilizumab),该药虽然已经于2010年上市,但此次获批的是新增适应症,希望在今后的联合应用中能高效地缓解这一副作用。

从一周前的各种头版头条,到如今市值一天跌去三分之一,CAR-T疗法真实让人又爱又恨,这也预示着,人类在抗击癌症的过程中从来不是一马平川地经历突破,承担失败,螺旋上升才是我们对抗这一疾病的主旋律。

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