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大事件 | 政策向好企业积极 CAR-T疗法在华产业化之路提速

    2017年12月07日 10:14     |  8626
摘要:

复星凯特建成GMP实验室可以看做这一波CAR-T疗法热潮中的一个缩影。单从数量上来看,中国的CAR-T 细胞治疗产业化进展确实如火如荼。但细胞疗法监管目前处于由“第三类医疗技术”向“药品”过渡的转轨期,监管由松向紧,遗留项目质量难免参差,CAR-T细胞治疗行业整体难免泥沙俱下。

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▵复星凯特的细胞治疗制剂开发实验室

【健康点】复星医药(600196.SH /02196.HK)与美国细胞治疗公司Kite Pharma的合作正稳步向前。

2017年12月5日,上述两家公司的合资公司复星凯特生物科技有限公司(简称“复星凯特”)在上海张江宣布落成细胞治疗基地,当前实验室年生产细胞能力可满足500名癌症患者的临床需要。显而易见,复星凯特正在全面推进Kite Pharma获FDA批准的第一个细胞治疗产品KTE-C19(商品名为Yescarta)的技术转移、制备验证等工作。Yescarta也将有可能成为第一个在中国实现转化落地获批的细胞治疗产品。

监管方式未来对标FDA

▵美国Kite Pharma公司创始人Arie Belldegrun

“4个月前在北京,我们、复星集团和CFDA有一次长达12小时的会谈。CFDA方面对于细胞疗法非常重视,并要求我在给新上任的FDA局长Scott Gottlieb博士的报告中专门强调一点——CFDA希望与FDA尽快的接洽,能够在细胞疗法监管上探索合作的可能。” 美国Kite Pharma公司创始人Arie Belldegrun在接受健康点采访时提到。

监管的合作源于产业的向好。方正证券2017年11月7日发布的研报显示,有超过 20 家国内企业及医院参与CAR-T 细胞治疗研发,国内研发单位在 Clinical Trial 上登记的CAR-T细胞治疗临床试验数目达到上百个。中国已成为全球第二大CAR-T 细胞治疗研发大国。 

单从数量上来看,中国的CAR-T 细胞治疗产业化进展确实如火如荼。但细胞疗法监管目前处于由“第三类医疗技术”向“药品”过渡的转轨期,监管由松向紧,遗留项目质量难免参差,CAR-T细胞治疗行业整体难免泥沙俱下。临床开发服务CRO公司方恩医药的董事长张丹就提到,目前中国的CAR-T 细胞治疗项目质量差别很大,他所接手的一些CAR-T 细胞治疗CRO项目,就是在投资人发现按照原有的质量要求无法通过药品审批的情况下,强制被投资企业进行的。

2016年12月16日,国家食品药品监督管理总局药品审评中心(CDE)发布了关于《细胞制品研究与评价技术指导原则》(征求意见稿)(以下简称“征求意见稿”),明确以药品的管理规则管理细胞制品,叠加2017年中国加入ICH、“两办”颁布36条鼓励药品医疗器械创新等政策面影响,CAR-T细胞治疗领域整体呈现出欣欣向荣的态势。

虽然CDE发布的征求意见稿明确了细胞制品未来以药品规则管理,但是相关的细则并未出台,这使得未来监管存在相当大不确定性。

在这种情况下,存留的CAR-T 细胞治疗项目如何适应新的监管规则?CAR-T 细胞治疗项目未来往产业化生产的方向靠近,核心应该注意什么?如何规避政策不确定性带来的风险?复星凯特倒是可以作为一个窥探政策走向的一个窗口。

CAR-T细胞治疗行业极具潜力,相关上市进展最快的要数美国,CFDA在落地细胞疗法监管细则时参考FDA已有的做法也合情合理。张丹提到,2016年中国出台细胞制品指南仅是征求意见稿,还不太完善。在2017年6月1日中国成为ICH成员国之后,相关的监管方式向ICH国家靠近是大势所趋。对于FDA相关做法会如何影响CFDA相关监管的问题,他咨询了CFDA负责审批细胞制品的有关专家,得到了两点反馈意见:

首先,如果是已经在美国获得批准上市的CAR-T疗法,比如像Kite Pharma获批上市的Yescarta,在临床指征相同,同时生产一致的前提下,在安全性验证上使用美国的临床数据存在讨论的空间,但是有效性的验证必须在中国进行,验证的过程可以参考美国。

其次,由于细胞制品是活物,不能够用进口药的方式处理,即不能在美国生产后转运到中国。中国的CAR-T细胞生产商必须在当地建立自己的生产质量管理体系,在这种情况下,如果想要采用美国的临床数据加速审批流程,最好的办法是让相关的生产流程尽量做到与国外已经得到批准的成熟的生产过程具有可比性,这种操作方式在ICH的框架之下有相当的可行性。

复星凯特CEO王立群博士

这种对标美国成熟模式的思路在产业端也得到了实施。复星凯特CEO王立群博士接受健康点采访时谈到,复星凯特在上海张江落成的细胞制备实验室完全复制了Kite Pharma之前已经投建好的三个实验室的工艺,两个月的调试期将完全按照Kite Pharma的放行标准、过程检测节点进行验证,目的是希望张江的实验室能达到‘Kite Pharma分厂’的可比性。包括临床病人的筛选,复星凯特也会要通过Kite Pharma的检测之后,才考虑走CDE的相关审批流程。

这种思路在复星凯特GMP生产设施规模上也有所体现。复星凯特在上海张江落成的细胞制备实验室生产设施规模有2000平方米,而同样在研CAR-T项目的西比曼集团则在上海、江苏无锡和北京所拥有的总面积近3000平方米的GMP生产设施。相比而言,复星凯特的生产设施规模相对较小,很重要的原因是复星凯特GMP生产设施并不承担CAR-T细胞生产的全部流程工作。

“像细胞的病毒载体是用Kite Pharma的供应商提供给我们,相当于完全‘外包’了,如果加上病毒载体的制造车间,我们的实验室不止现在的规模。这样的操作也保证了这些原料与Kite Pharma那边的质量要求保持一致。”复星凯特实验室的一位工作人员在接受采访时表示。

安全性及“附带条件批准”很关键

在上百个CAR-T细胞治疗项目同时上马临床试验的情况下,如何在众多的项目中脱颖而出率先完成审批上市成为很多公司最为关心的问题。

张丹提到,国家卫计委和CFDA处备案的干细胞临床研究备案机构一共两批共102家机构,在当前临床研究申请审批流程加速的情况下,CAR-T细胞治疗临床试验未来一定会面临“僧多粥少”的局面,想要脱颖而出,需要在以下方面做出改进:

首先是安全事件的管理,无论是在临床试验中还是在批准上市后的生产环节,风险管理计划都非常重要,中美的监管方都很重视这一问题。FDA负责审批诺华CAR-T疗法上市的一位专家就表示,诺华CAR-T疗法能第一个批准上市,很重要的原因就是因为它在临床试验阶段没有出现过病人死亡的事件,安全性是监管方首要考虑的问题。此前健康点也报道过CAR-T疗法过程中的致患者死亡事件。

其次是要考虑生产的工艺,按照高标准的指南进行质量控制。

再次是病人资源的获取,中国拥有庞大的病人资源,如何寻找到适宜CAR-T疗法的合适患者,使得这一应对肿瘤的最新武器能完成中国的本土化临床试验将成为一大考验。

对于CAR-T细胞疗法新老制度转轨中,如何规避监管变化带来的风险,张丹也提供了一条新的思路:2017年10月8日,两办颁布36条鼓励药品医疗器械创新的政策中提到“对境外已批准上市的罕见病治疗药品医疗器械,可附带条件批准上市”,而“可附带条件批准上市”则为CAR-T细胞疗法加速审批提供了一些政策空间。

“借助于‘附带条件’加快审批速度最成功的要数深圳微芯研发的西达本胺。当时深圳微芯临床研究申请阶段就和SFDA开了会,会上有纪要,明确了一些能够批准上市的具体指标条件,之后西达本胺二期临床阶段达到这些条件,就顺利批准上市了。做CAR-T细胞疗法的企业也最好和监管方开这样的会,并把具体的条件落实在纸上,避免把无谓的财力浪费在临床审批过程中。”张丹讲到。

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